No hay ninguna hipótesis que pueda ser estimada más o menos segura. En principio, nos parece que caben al menos estas cuatro posibilidades, ninguna de las cuales puede considerarse mínimamente segura:

(1) Estamos ante un topónimo prerromano, sin que sea posible precisar de qué lengua se trataría y cuál sería, por tanto, su significado.

(2) Estamos ante un topónimo prerromano, pero de base vasca o vascoide, con lo que se podría considerar que tendríamos un sustantivo oin, existente en vasco actual, con el significado "pie" , al que se añade -a del artículo. El significado sería, pues, "el pie", "al pie", indicando la situación de la localidad al pie de monte (hipótesis de J. del Álamo en su introducción a CDOña, p. XXIX). 

(3) Cabría considerar una tercera posibilidad a partir del antropónimo femenino latino-romance Doña, bien documentado desde tiempos antiguos. Este antropónimo habría perdido su /d/ inicial a partir de la compresión de /d/ como preposición. Es algo que sucede en otras ocasiones. Se trataría, así pues, de un sintagma antiguo del tipo *Villa de Doña convertido después en *Villadoña entendido como Villa d´Oña. Pueden compararse en apoyo de esta hipótesis sintagmas como "...in locum nunccupatum Valle de Fraxeno secus Villa de Domna Matre...", CDSahagún 1, 965.

(4) Cabría, por último, considerar una cuarta posibilidad, también latino-romance como la anterior. Se trataría de ver en Oña el mismo nombre de mujer que hay con seguridad en topónimos tales como Sant-oña o en Sant-ovenia (Santovenia de Pisuerga, Valladolid, por ejemplo),  con gran probabilidad Eugenia o Eufemia. Se opone a esto el hecho cierto de que tenemos documentado el topónimo desde fecha antiga y siempre con esta forma, sin ninguno de los estadios fonéticos intermedios que se habrían producido desde Eugenia o Eufemia hasta Oña.

La documentación no permite inclinarse por ninguna de estas tres hipótesis de forma categórica, pues siempre la forma es la misma, Oña, aunque se escriba de muchas maneras distintas, dada la dificultad existente para los escribanos de latín para la notación de fonema /ñ/ inexistente en esta lengua.