El primer componente del topónimo no plantea ningún problema: claramente procede del árabe wad 'río', forma que ha dejado múltiples descendientes en la toponimia peninsular. El segundo componente (-lupe), sin embargo, ha estado sujeto a varias interpretaciones, sin que en la actualidad existan pruebas irrefutables que permitan afirmar la prevalencia de alguna de ellas.

Con todo, sí hay que descartar algunas teorías ingeniosas, como la del doble origen propuesto por el padre Guadix a finales del siglo XVI (Guadix_Recopilación, p. 673): por un lado, ve posible que Guadalupe proceda de un compuesto entre la palabra árabe wad 'río', el artículo del mismo origen al 'de los' y la forma leub 'altramuz' (tomado del latín LUPĪNUS), con lo que, "todo junto, guadalleub significa el río de los altramuçes [...], y, corrompido, dizen Guadalupe"; por otro lado, opina que la última parte del nombre puede proceder del árabe dub 'oso', caso en el que habría que interpretar el topónimo como un 'río del oso'. Tampoco cuenta con ninguna base la teoría de fray Gabriel de Talavera, que propuso en 1597 un origen en la lengua francesa, "especialmente de la Proença, o Gallia Narbonense, que confina con España, por los montes Pirineos, en la qual, Aguada, o Guada, significa muchedumbre de agua" (Talavera, 1597: 10r).

Tres son las teorías con mayor fundamento que se han formulado para explicar el origen del nombre de Guadalupe:

• Según Terrón Albarrán (1982: 12), la interpretación más antigua es la que propuso a finales del siglo XV el humanista y viajero Hieronymus Münzer, que consideraba que Guadalupe era un compuesto híbrido entre la palabra árabe wad 'río' y la latina LŬPUS 'lobo'. Fray Gabriel de Talavera, citado más arriba, también aludió a este posible origen en la centuria siguiente (Talavera, 1597: 9v-10r). En el siglo XVIII, Madoz afirma que el río Guadalupe o Guadalupejo "se llamó antiguamente Lupus" (DicMadoz, s. v. Guadalupe o Guadalupejo). Esta interpretación ha gozado de bastante fortuna incluso durante el siglo XX. Entre otros, han sido partidarios de ella Vicente Paredes y Guillén (Paredes_1886: 44) y Miguel Asín Palacios (AsinContrib: 110). No obstante, como señala CastañoFernández_2004 (p. 152), considerar que LŬPUS es la segunda parte del compuesto entraña la dificultad de la falta de sonorización de la /-p-/ intervocálica latina.
• La segunda teoría propone que la parte final del topónimo (-lupe) procede de un antropónimo árabe Lubb, y su desarrollo se debe al hispanista egipcio Mahmūd ʿAlī Makkī, quien, en su edición de la obra de Ibn Ḥayyān titulada Al-Muqtabis min anbā' ahl al-Andalus, incluso llegó a formular una hipótesis sobre la identificación del personaje al que hace referencia Guadalupe. Según él, se trata de ʿAlī ibn Lubb, lugarteniente de Ibn Marwān, el fundador de Badajoz (Ḥayyān-Makkī_1973: 380-381). Elías Terés dio por buena la explicación de Makkī y, en un informado artículo, ofrece abundante documentación con la que respalda esta teoría (Terés_1976: 436-439). Guadalupe sería entonces un caso similar al que se observa en otros topónimos construidos sobre la base del antropónimo árabe Lubb, como Venlupe (Chinchilla, Albacete) y Benillup (Alicante). Esta interpretación antroponímica del segundo componente de Guadalupe es la preferida por, entre otros, Emilio Nieto Ballester (DicTopEsp, p. 181), Jairo Javier García Sánchez (ATopE, p. 65) y Antonio María Castaño Fernández (CastañoFernández_2004: 152-153).
• La tercera opción posible es la de considerar que Guadalupe es un compuesto híbrido de dos palabras de igual o similar significado: el árabe wad 'río' y una voz prerromana derivada de la raíz *op-/*up- 'agua, río'. Nos encontraríamos, por tanto, ante una tautología toponímica, como en otros muchos casos. Galmés de Fuentes pone en relación Guadalupe con otros topónimos que según él proceden de la raíz hidronímica lup, luba, lupia: Ruiloba (Cantabria), Llovio (Asturias), Lubián (Zamora), Llobregat (Barcelona), Guadalope (Teruel), Guadiloba (Cáceres), Guadalobón (Málaga), etc. (Galmés_1996: 22-23). No obstante, para casi todos esos topónimos, existen otras explicaciones más adecuadas, como ocurre con el hidrónimo Guadalope, procedente de wad al-lawḥ < ár. clásico wādī l-lawḥ ‘el río de la tabla’. Francisco Villar, aunque con muchas reservas, también ve posible que el segundo componente del topónimo Guadalupe sea un descendiente de la raíz prerromana *up- (Villar_2002: 288-290). Otros investigadores que son partidarios del origen en un compuesto híbrido árabe-prerromano y con carácter tautológico son Eustaquio Sánchez Salor (SánchezSalor_1999: 119), Francisco José Casillas Antúnez (Casillas_2007: 666) y Manuel Mañas Núñez (Mañas_2019: 41-42).