Son varias y muy heterogéneas las explicaciones sobre el topónimo. Básicamente todas coinciden en la identificación del formante vasco -be 'bajo, debajo de'. De esta manera, Ayerbe forma parte de una serie de topónimos altoaragoneses que contienen este elemento pospuesto (Cortés, 2022 y 2023). Sin embargo, difieren en el primer formante, para el que se han propuesto voces vascas como ahier 'arce' ('arces de abajo'), atari 'portal', `paso' (el 'paso de abajo') e incluso aiñar 'brezo' a través de una variante de ayar, ayer (Celdrán_2002, 99). Para Coromines (ETC I, 196-197 y posteriormente en OnCat IV, 348, s. v. Gerb), Ayerbe es un compuesto vasco agírre-be 'sota els paratges oberts', en donde el primer elemento es una base prerromana vascoide agirr-, agerr- con el significado de 'manifiesto, patente, abierto' y también 'expuesto (al viento, etc.)' y el segundo es el elemento -be pospuesto. Esta hipótesis, sin embargo, plantea varios problemas. En primer lugar, y desde el punto de vista fonético, es difícil de justificar tanto en vasco como en romance la palatalización de la velar sonora. En segundo lugar, no consta ninguna formación de agerri, agirre, agerre con -be.

La interpretación correcta fue propuesta por Irigoyen al identificar la base del topónimo en el apelativo vasco aiher 'cuesta, inclinación, pendiente' y el elemento -be con el sentido de 'bajo la cuesta' (Irigoien, Alfonso 1986, 205-206). Esta misma interpretación la recoge Lacasta en su estudio sobre el euskera en el Alto Aragón (Lacasta_1994, 180-181). La situación de Ayerbe confirma esta etimología. Según la descripción que proporciona Madoz, el lugar "se halla próximo al nacimiento del río Vadillo en un llano, a la vértice de un cerro que la defiende de los vientos de oeste (DicMadoz, s. v. Ayerbe). Este cerro recibe el nombre de monte San Miguel y en su cima se erigió el antiguo castillo, del que apenas quedan unos cimientos. Como estudió Antonio Ubieto (1952, 4-5), "hay que suponer que el castillo nacería en una época en que los musulmanes pudiesen temer un ataque de los cristianos asentados en las montañas pirenaicas […]. Hacia esa época, pues, deberemos colocar los comienzos de Ayerbe como entidad de población, ya que el establecimiento de una guarnición musulmana para vigilar los posibles movimientos guerreros cristianos atraería una serie de personas relacionadas con los soldados, dando origen a la construcción de un castrum en el actual barrio de Lugaré".

El topónimo cuenta con una gran variedad de formas escritas. Muchas de ellas resultan de la latinización del topónimo (Agerbium, Agierbium, Agerbio), de la alternancia entre las formas con apócope o sin apócope (Aierbe-Aierb) o de las distintas formas de la representación gráfica de la consonante palatal (Aierve, Agerbe, Agierbe). De entre todos estos resultados destaca la forma Yerp (1134), con aféresis de /a-/ y el ensordecimiento de la oclusiva bilabial /-b-/ > /-p-/, habitual en la actualidad en euskera.

Jerónimo Zurita identificó Ayerbe con la mansión Ebellinum citada en algunas fuentes historiográficas antiguas (It. Ant. 452.8; Rav. 309.9): "Este mismo año mandó poblar a Ayerbe en las ruinas de un lugar muy antiguo, según yo pienso, que los romanos llamaron Evellino en el camino que traían de Bearne a Zaragoza" (AnalesAragón1, cap. XXVII). Esta identificación la defendió Traggia a finales del siglo XVII: "Ebellinum. Es Ayerbe en la misma carretera" (HETraggia, II, 375). En 1836 Cortés y López la prolongó y, a propósito de Ebellinum, comentó: "Esta población estaba en la calzada romana que iba desde Zaragoza al Bearnes [sic]; distaba del Pirineo XXIX millas. Su actual correspondencia es Ayerbe" (DGHEA II, 418). Sin embargo, Antonio Ubieto zanjó esta cuestión en estos términos: "La identificación de Ayerbe con la mansión romana de Ebellino, propuesta por Traggia, aunque muy atrayente, no se basa en argumento alguno ni prueba documental" (Ubieto, 1952, 2-3).