El topónimo es un compuesto de Villarrubia por un lado y de los Ojos, por el otro. El primer elemento aparece en otros casos en la toponimia española de lengua castellana, y en él rubia "roja", "encarnada", siendo rubia un latinismo introducido y que ha sustituido en estos usos a menudo a la forma tradicional heredada roya. El segundo elemento de los Ojos hace referencia a los surgimientos de agua del río Guadiana, muy conocidos precisamente con esta metáfora de "ojo", definido por el DRAE en este uso como "manantial que surge en un llano". Así pues, se trata de una villa roja (probablemente por el material con el que estaban hechas las casas originariamente, quizá adobe de ese color precisamente) que está cerca de los ojos del Guadiana. Tradicionalmente se ha utilizado bien solo el primer topónimo Villarrubia, bien la adición de de los Ojos o bien incluso un tercer elemento, de Guadiana, Villarrubia de los Ojos de Guadiana.